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做了个炔和叠氮的点击反应,怎么就发Science了?

说起点击反应,大家立马会想到炔和叠氮在铜盐催化下反应形成1,2,3-三唑的环加成反应。这个经典反应,在2001年被Sharpless冠以“点击(Click)”反应的称号后被迅速推广开,应用到化学生物学、高分子材料等领域中,并在这个过程中根据不同需要(例如在细胞中)对底物分子结构、反应条件等进行优化,可以说是近些年研究得最广泛的几个反应之一。所以,做了个这样“大众化”的点击反应就发了篇Science,大概是难以想象的吧。但近期,美国印第安纳大学Amar H. Flood教授(通讯作者)与Yun Liu博士(第一作者)确实做到了,只是他们的底物有点特别,而且最终得到的是一个笼状分子(图1)。

图1. 通过点击反应获得分子笼。图片来源:Science


用点击反应获得分子笼是这个工作的第一个惊喜,毕竟大环化合物的合成一直都不是一件容易的事情。C. J. Pedersen意外发现碱金属离子可以作为模板合成冠醚,最终赢得了诺贝尔奖。即便是到近几年,这方面的进展也往往都是发在高水平期刊上。比较近的一个例子是设计合成由三个和四个糖分子构成的环糊精(Science, 2019, 364, 674,点击阅读详细)。


更重要的是,这个点击反应得到的分子笼还是一个“有故事”的分子笼:它和氯离子的亲和力在二氯甲烷(介电常数为8.9)能达到1017 M-1,在DMSO(介电常数为46.8)中为108 M-1。看到如此高的亲和力,可能会让不少人出乎意料。不过,要更清楚的认识它的重要性首先要介绍一点背景。

图2. 分子笼1与NaCl的晶体结构。图片来源:Science


一个受体分子和离子结合,意味着要破坏离子的水合层,这是一个伴随着巨大自由能变化的过程,特别是对阴离子。例如把氯离子从水相转移到二氯乙烷中,需要+52 kJ/mol,这意味着二者的亲和力Ka要达到约109 M-1;而对钠离子而言,则需要+25 kJ/mol。另一个问题在于,氯离子(3.8 Å)要比钠离子(2.3 Å)大不少,这意味着电荷分散在更大的空间内,更难实现高亲和力。


实际上,正是因为这样,过去发展的几种氯离子受体都是电中性的(图3),O-H和N-H和氯离子之间的氢键实现选择性识别的。

图3. 六种代表性的氯离子分子受体。图片来源:Science


而Flood教授团队此次报道的这个分子笼,则是通过C-H和氯离子形成氢键。羟基和氨基能作为氢键的给体我们都不奇怪,但C和H之间的电负性差仅0.35,它们也能形成氢键就相当意外了。但晶体结构表明,分子笼中有6个三唑环上的C-H与氯离子的距离仅为2.7 Å,同时有三个苯环上的C-H与氯离子的距离仅为2.9 Å,都小于范德华间距(3.0 Å),表明它们都形成了氢键。这可以通过下图核磁滴定过程中三个特征峰的化学位移的显著变化验证。事实上,即便在介电常数较大的DMSO中,如此高的亲和力也难以直接测量。因而,作者采取间接方式进行测量:先测量分子笼和硝酸根的亲和力(约为104 M-1),在用溴离子和硝酸根的竞争过程测量分子笼和溴离子的亲和力(105 M-1),最终再用同样的办法确定分子笼对氯离子的亲和力(108 M-1)。

图4. 三唑分子笼与离子作用伴随着化学位移的改变(溶剂为DMSO)。图片来源:Science


实际上,C-H形成氢键对Flood教授团队一点都不陌生。他们已经在这个领域内深耕多年,在2008年就开始用点击反应构造用于识别氯离子的大环化合物(Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 2649)。

图5. 用作氯离子受体的大环化合物。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


这次的工作中,受体的结构从二维环状变成了笼状,能在三维上和离子相互作用,有助于提高选择性(Cl- > Br- > NO3-> I-)。这点此前就已经在阳离子识别上得到验证。事实上,对氯离子的识别也常常会受到其他卤离子的干扰,因为其他卤离子的体积比氯离子大,水合的程度较低,需要补偿的自由能较小。对比三种不同拓扑结构的分子对氯离子的亲和力:分子笼1比具有“平面”结构的刚性大环分子2高四个数量级,2又比具有三维结构但同时柔性较大的支化分子3高出约2个数量级,表明在离子识别中分子结构的刚性三维结构都非常重要。

图6. 受体分子结构对不同离子的亲和力。图片来源:Science


对离子超强的亲和力使得分子笼能被用于将水溶液中的离子萃取到有机相。萃取过程的分配系数可以通过核磁氢谱和电导率测量结合的方式进行表征。以四乙基氯化铵为例,在没有分子笼时,只有约2%的盐从水溶液中萃取到二氯甲烷中;而有分子笼存在时,则能克服+60 kJ/mol的自由能定量将盐萃取到二氯甲烷中。盐的成分对萃取过程需要补偿的自由能差有显著的影响,例如,钠离子转移过程伴随着+25 kJ/mol的自由能差,而四乙基铵盐则是+8.4 kJ/mol,因此对不同盐类的萃取能力也不同。根据四乙基氯化铵的萃取效率可以估算出在二氯甲烷中分子笼对氯离子的亲和力(108 M-1)。

图7. 用三唑分子笼将氯盐从水中萃取到二氯甲烷中以及防腐蚀实验。图片来源:Science


因为氯离子的存在会加速钢铁的腐蚀,所以三唑分子笼对氯离子强大的亲和力可以被用于金属的防腐蚀。作者的实验中,普通钢表面部分涂上了一层分子笼薄膜,在饱和盐水(5.6 M NaCl)中浸泡两周之后,没有涂层的部分已经被明显腐蚀,而有涂层保护的部分变化很小(图7c)。


这些惊人的事实出现在同一个分子上,可能就是它“轻轻松松”登上Science 的原因吧。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Chloride capture using a C–H hydrogen-bonding cage

Yun Liu, Wei Zhao, Chun-Hsing Chen, Amar H. Flood

Science, 2019, 365, 159-161, DOI: 10.1126/science.aaw5145


(本文由荷塘月供稿)


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